Romosozumab은 sclerostin에 대한 단클론 항체로 골형성을 촉진하고 골흡수는 억제하는 효과를 보여 골다공증 치료제로 연구중인 약제이다. Sclerostin은 osteocyte에서 분비되어 Wnt signaling을 억제하는데, osteoblast에서의 Wnt signaling은 osteoblast의 형성을 촉진하고 기능을 증강시키는 쪽으로 작용하기 때문에 romosozumab은 이를 억제하는 sclerostin에 결합하여 결과적으로 Wnt signaling 촉진에 의한 골형성을 촉진하는 기전을 가진다. 약 400명의 환자를 대상으로 한 2상 임상시험에서 1년간의 romosozumab 치료는 골밀도를 증가시키고, 골형성 마커의 상승과 골흡수 마커의 감소를 보여주었다. 이러한 결과를 바탕으로 국제적인 다기관 3상 임상시험이 시행되었다. 본 연구는 total hip 또는 femoral neck 골밀도가 T -2.5에서 -3.5사이인 폐경 후 여성을 대상으로 romosozumab 210mg을 매달 투여하는 그룹과 위약 투여군의 치료 효과를 비교하였다. 1년간의 치료 후에 양 그룹 모두 추가적으로 1년동안 denosumab을 투약하였다. 연구의 primary endpoint는 연구 12개월째, 24개월째 새로운 척추 골절 (vertebral fracture)의 발생 빈도였고, 이외에 임상적 골절 (clinical fracture), 비척추 골절 (nonvertebral fracture) 등의 발생을 살펴보았다. 총 7180명의 환자가 연구에 참여하였고, 연구 시작 12개월째, romosozumab 치료는 척추 골절의 발생을 73% 감소 시켰고(Hazard ratio 0.27, 95% confidence interval 0.16 to 0.47, P <0.001), 임상적 골절을 36% 감소 (HR 0.64, 95% CI 0.46 to 0.89, P = 0.008) 시켰다. 비척추 골절은 빈도상 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다 (HR 0.75, 95% CI 0.53 to 1.05, P = 0.10). 연구 24개월째, 1년간의 추가적인 denosumab 투약 이후에도 romosozumab 투여군은 75%의 척추 골절 감소가 있었다. 임상적 골절과, 비척추 골절은 24개월째에는 유의한 감소는 없었다. 연구에 참여한 환자들 중 일부에서 측정된 골밀도는 1년간의 romosozumab 치료 후 lumbar spine에서 13.3%, total hip에서 6.9%, femoral neck에서 5.9%의 모두 유의한 증가가 있었다. 이상 반응의 발생은 양군에서 눈에 띄는 차이가 없었으나 romosozumab 군에서 2건의 턱뼈 괴사와 1건의 비전형 대퇴골 골절이 발생하였다.

  본 다기관 대규모 3상 임상시험에서 romosozumab은 유의한 척추 및 비척추 골절의 감소를 보여주었고, 척추 골절 감소의 효과는 투약 종료 1년 후에도 유지되었다. 이러한 효과는 romosozumab이 향후 효과적인 골다공증 치료제로써 사용될 수 있는 가능성을 기대하게 하지만, 비록 낮은 빈도라 하여도 턱뼈 괴사와 비전형 대퇴골골절도 보고되어, 부작용 발생 빈도에 있어서는 비스포스포네이트 제제와 같은 골흡수 억제제와 어떠한 차이가 있는지 향후 연구결과를 지켜볼 필요가 있겠다.

  Abaloparatide는 Human PTHrP (1-34)에 대한 analog로써, 골형성 촉진제로써의 효과를 기대하고 개발된 약제이다. Abaloparatide는 PTH receptor type 1에 강한 affinity를 보이는데, 특히 R(0)와 RG라는 PTH receptor의 두 가지 conformation 중에서 RG에 더 강한 affinity를 보인다. RG form의 receptor를 통한 반응은 더 일시적 (transient)인 반응을 초래하고 이는 골흡수 보다는 골형성 반응을 좀 더 촉진하는 쪽으로 작용할 것으로 기대되고 있다. 본 연구는 abaloparatide를 골절 위험성이 높은 폐경 여성에서 투여하여 위약 대비 효과를 연구한 3상 임상시험이다. 총 2463명의 환자가 연구에 참여하였고 abaloparatide 80 μg daily injection, placebo injection와 teriparatide 20 μg daily injection의 3그룹으에 1:1:1로 배정되어, 총 18 개월간 치료를 지속하였다. Primary endpoint는 새로운 척추 골절 (vertebral fracture)이 발생한 환자의 비율로 하였고, 이외 비척추 골절 (nonvertebral fracture) 및 골밀도 변화, 골표지자의 변화를 측정하였다. 18개월의 치료가 종료되었을 때, 새로이 척추골절이 발생한 환자의 비율은 abaloparatide 그룹에서 위약대비 86% 감소하였고 이는 통계적으로 유의하였다 (relative risk 0.14, 95% confidence interval 0.05 to 0.39, P <0.001). Teriparatide 그룹에서는 새로운 척추골절 발생 비율이 위약대비 80%가 감소하였고 역시 통계적으로 유의하였다 (RR 0.20, 95% CI 0.08 to 0.47, P <0.001). Teriparatide와 abaloparatide 간에 유의한 차이는 없었다. 이외에 비척추 골절 (nonvertebral fracture), 임상적 골절 (clinical fracture)의 경우에도 abaloparatide가 위약 대비 유의한 감소 효과를 보였고 teraparatide 보다도 적은 양상을 보였으나, 이는 통계적으로 유의한 차이는 아니었다. 주요 골다공증성 골절 (Major osteoporotic fracture)의 경우에는 abaloparatide 치료는 위약뿐만 아니라 teriparatide에 비해서도 유의한 감소를 보였다. 골밀도의 변화를 살펴보면, abaloparatide 그룹에서 치료시작 6, 12, 18개월 모두 terapatide 보다 높은 total hip과 femur neck 골밀도 증가를 보였고, lumbar spine에서도 6, 12개월째에 통계적으로 유의한 증가를 보였다. 골표지자 검사에서는 골형성 표지자인 PINP는 teriparatide와 abaloparatide에서 치료 시작 1개월째에는 비슷하게 증가하였으나 이후에는 teriparatide에 비하여 abalopariatide에서 더 낮은 양상을 보였고, 골흡수 표지자인 CTX는 abaloparatide에서 teraparatide에 비해서 전 기간에서 낮은 양상을 보였다. 약제 투약 후 혈액검사로 확인한 hypercalcemia의 빈도도 abaloparatide에서 유의하게 낮은 결과를 보였고 (3.4% vs. 6.4%, P = 0.006), 다른 이상반응에는 뚜렷한 차이가 없었다. Abaloparatide는 현재 사용하고 있는 teriparatide와 같은 부갑상선 호르몬 계열의 약제이나, 특정한 receptor affinity를 가져, 골형성 효과는 더 강화시키고, 골흡수 효과는 감소시켜 전체적으로 골밀도 증가에 있어서 더 효과적일 것으로 기대되는 약제이다. 본 연구에서는 골절 감소 효과뿐만 아니라, 골밀도 증가와 골표지자 변화에 있어서도 예상한대로 골형성을 더 강하게 촉진시키는 결과를 보여서, 향후 추가적인 연구 결과가 기대되는 약제이다