Monoclonal event 에 의해 발생하는 대부분의 뇌하수체 종양과 달리, 쿠싱병은 polyclonal event 에 발생할 가능성이 높다는 가설이 주를 이루고 있었다. 본 연구에서는 차세대 염기 서열 분석 중 하나인 Exome 염기 서열 분석을 통해 탈유비퀴틴 유전자인 Ubuiquitin-specific protease 8 (USP8) 유전자의 돌연변이가 쿠싱병의 원인이 된다는 사실을 규명하였다. 총 10명의 쿠싱병 환자를 대상으로 Exome 염기 서열분석을 시행하였고, 추가로 43명의 뇌하수체 종양 환자 (쿠싱병 7명, 넬슨 종양 2명, 성장호르몬분비성뇌하수체종양 14명, 프로락틴분비성뇌하수체종양 10명, 비기능성뇌하수체종양 10명)를 대상으로 USP8 전체 유전자의 돌연변이 여부를 확인하였다. 전체 쿠싱병 환자 17명 중 6명 (35%) 에서만 USP8 유전자의 돌연변이가 확인되었고, 다른 뇌하수체 종양에서는 USP8 유전자의 돌연변이가 발견되지 않았다. 발견된 USP8 유전자의 돌연변이는 모두 14-3-3 단백질 결합 부위에 위치해 있었다. USP8 유전자의 돌연변이가 확인된 쿠싱병 환자들은 모두 Heterozygous 상태의 USP8 유전자가 종양조직에서 확인되었고, 혈중 ACTH가 낮았으며 (50±46 vs. 90±48 pg/ml), 1mg 덱사메타존 억제 검사에서 혈중 cortisol 수치가 더 낮았다 (7.8±9.7 vs. 21.1±12.5 μg/dl). USP8 유전자 돌연변이는 USP8 유전자의 Catalytic cleavage 를 유도하여 탈유비퀴틴 효소 (deubiquitideubi; DUB)의 활성화를 유발하며, 이로 인해 EGFR 의 유비퀴틴화를 억제하여 EGFR의 발현을 유지시킴으로써 ACTH 의 전구체인 Pomc 를 증가시킴을 확인하였다. 본 연구는 세계 최초로 쿠싱병 발생관련 유전자 돌연변이를 규명하였고, EGFR pathway 가 종양발생에 미치는 새로운 메커니즘을 밝혔다는 점에서 시사하는 바가 크다.

프로락틴분비선종의 경우, 도파민 작용제를 이용한 약물 치료가 1차 치료로 알려져 있다. 하지만, 특정 환자 군에서는 약물 치료에도 불구하고 호르몬이 정상화 되지 않거나, 종양이 크기가 증가하는 경우가 있다. 본 연구에서는, 20세 미만의 젊은 프로락틴 분비 거대선종 환자를 대상으로 약물 치료에 대한 반응 여부를 예측할 수 있는 임상적 인자들을 분석하였다. 3곳의 삼차 진료기관으로 내원한 77명의 환자 (남성 26명, 여성 51명)를 대상으로 후향적 연구가 진행되었으며, 프로락틴 호르몬 변화 및 종양 크기 변화를 분석하여 약물 치료 반응성을 평가하였다. 약물치료 전, 남성 환자의 프로락틴 호르몬 수치가 높았고 (7168 ng/mL, 202-40168 vs. 1433 ng/mL, 115-20000, P=0.002) 종양의 크기가 유의하게 컸다 (33±14 mm, 15-64 vs. 19±9 mm, 10-50, P<0.001). 전체 환자의 74%가 도파민 작용제 치료 이후 프로락틴 호르몬 수치가 정상화 되었다. AIP 및 MEN1 유전자에 대한 검사도 진행되었으며, 전체 환자의 14% 에서 두 유전자 돌연변이가 확인되었다. 나이가 어릴수록, 프로락틴 호르몬 수치가 높을수록, 종양의 크기가 클수록, 그리고 MEN1 유전자의 돌연변이가 있을수록 도파민 작용제의 치료 효과가 감소하였다. 뇌하수체 종양 중에서도 드문 경우인 20세 미만의 프로락틴분비 거대선종 환자를 대상으로 한 이번 연구에서도 도파민 작용제가 효과가 매우 좋음을 확인할 수 있었다. 나이가 어린 환자군들을 대상으로 하였기 때문에, 일반적인 프로락틴 분비 선종 환자와 일반화 해서 결과를 판단하는 것은 어렵겠지만, AIP 유전자와 MEN1 유전자 중 MEN1 유전자 돌연변이 만이 약물 치료에 대한 내성이 있었다는 점은 시사하는 바가 크다. 말단비대증의 경우, 소마토스타틴 수용체 유사체 사용시 AIP 유전자 돌연변이가 있을 경우 약물 치료에 내성이 있음이 보고되었지만, 프로락틴 분비 선종을 대상으로하는 이번 연구에서는 도파민 수용체에 작용하는 약물 사용시 AIP 유전자 돌연변이와 치료 내성과는 상관 관계가 없었다.