한국기초과학지원연구원 바이오융합분석본부 소속인 질환표적기능연구팀은 국내 신약개발 관련 산·학·연의 연계형 연구의 실패를 극복하고 신약개발 연구체제의 혁신을 위한 중개연구 인프라 구축 및 전문분석지원을 목표로 하고 있다.

• ◯ 우수 기초연구성과를 상용화 단계로 연계시키는 신개념 PPI-HCS* 통합분석 플랫폼 구축
  *PPI-HCS: Protein-protein interaction-High content screening
• ◯ 국내 신약개발 활성화 및 수준향상을 위한 PPI-HCS 중개연구 전문분석연구센터 설립기반 구축

이를 위해 국내 최고 사양의 High Content Screening (HCS) 자동화 플랫폼을 구축하여 세포표현형 기반 약물검색 및 독성분석을 수행하고 있으며 Interactomics 분석에 필수적인 유전자 라이브러리와 이미징 기술을 통한 단백질 결합 분석에 관한 원천기술도 함께 확보하고 있다 (그림 1).

당뇨병(diabetes)은 유전적, 환경적 요인에 의해 인슐린 분비에 문제가 있거나 인슐린의 기능에 이상이 생겨 고혈당(hyperglycemia) 증상을 보이는 심각한 대사성 질환으로, 심혈관질환 등 여러 합병증을 유발하여 5~10년 정도의 수명을 단축시키는 대표적 성인병이다. 제2형 당뇨병은 적절한 기능을 할 수 있는 충분한 양의 인슐린이 체내에서 분비되지 않거나 세포가 인슐린에 반응하지 않는 인슐린 저항성(insulin resistance)으로 인해 유발된다. 세계 당뇨병 재단 (International Diabetes Federation) 통계자료에 따르면 제2형 당뇨병은 전세계적으로 전체 당뇨병 환자의 90%에 이르는 2억 8천만명이 앓고 있으며, 대부분의 경우가 비만을 동반하는 대사질환으로 알려져 있다.

우리나라에서 당뇨병은 1970년대부터 점차적으로 증가하기 시작하였으며, 대한당뇨병학회 ｢2012년 한국인 당뇨병 연구 보고서｣ 발표에 의하면 2012년 성인 10명 중 1병은 당뇨병 환자 (당뇨병 유병률 10.1%), 10명 중 2명은 잠재적인 당뇨병단계인 공복혈당장애로 (공복혈당장애 유병률 19.9%), 국민 10명 중 3명이 고혈당으로부터 위협받고 있는 것으로 나타났다. 특히, 2010년 경제협력개발기구(OECD) 회원국 가운데 당뇨병 및 합병증으로 인한 사망률 1위에 올랐다. 이는 OECD 평균의 2배가 넘는 수준이며, 특히 최저 사망률을 보인 일본의 6배에 달하는 수치이다 (그림 2). 따라서 국가 차원의 치료/예방, 연구에 대한 대책과 투자가 절실한 상황이다.

2010년 주요 7개국 당뇨병 치료제 시장은 약 220억 달러의 매출을 기록하였고, 전세계 약 320억 달러의 매출을 기록하여 향후 5년간 환자 수의 증가와 새로운 당뇨병 신약의 출시로 약 6~8% 꾸준한 성장률을 보일 것으로 전망되어, 2019년 약 350억 달러의 거대한 시장을 형성할 것으로 예측되고 있다 (그림 3). (Datamonitor 2010)

제2형 당뇨병의 표적치료제 개발에 대한 연구가 활발히 진행됨에 따라 다양한 신규 표적단백질이 발굴되고 작용기전이 규명되고 있다. 특히 대사 불균형에 의해 간 조직에서 소포체 스트레스(ER stress)가 유발되어 인슐린 저항성이 생기는 과정에 다양한 기능성 단백질들이 관여하고 있다고 알려지고 있으며 새로운 제2형 당뇨병 표적치료제 대상으로 평가 받고 있다.

소포체 스트레스 반응은 단백질을 합성하고 분비하는 기능이 활발한 췌장 β 세포, 간세포와 같은 곳에서 많이 관찰된다. 특히 간조직의 소포체 스트레스 반응과 당뇨병의 관련성에 대해 보고되기 시작하고 있으며 [그림 4, 5] 이러한 연구 결과들은 간 조직의 소포체 스트레스를 조절하는 것이 인슐린 저항성 및 당뇨병의 발생을 예방하고 치료하는데 중요한 역할을 할 수 있을 것임을 제시하고 있다.

이와 관련해서 본 연구팀에서는 간 해독작용에서 핵심적으로 관여하는 약물대사 Cytochrome P450 (CYP) 막단백질 중에 하나인 CYP4A 단백질이 간세포의 비정상적인 소포체 스트레스(ER stress)를 유발함으로써 제2형 당뇨병을 유발할 수 있고, 이러한 CYP4A의 기능을 억제함으로써 제2형 당뇨 증상을 개선시킬 수 있음을 최초로 규명하였다 (그림 6). 이번 연구는 간의 해독작용과 혈당 조절 작용사이의 상호보완적 관계가 중요하다는 사실을 처음으로 보고했다는 점에서 큰 의미가 있고, 특히 비만/당뇨가 없는 정상 생쥐에게 CYP4A 기능억제 치료후보물질을 투여하였을 때 간에서 포도당 대사와 관련된 부작용이 전혀 나타나지 않는 것을 볼 때 제2형 당뇨병 치료를 위한 안전한 신약후보물질 및 타겟 단백질을 제시한 점에서 획기적인 결과로 볼 수 있다. 더불어 고지방식 사료를 섭취하는 생쥐에게 CYP4A 기능억제 치료후보물질을 투여한 경우, 약물을 투여하지 않은 생쥐에 비해 몸무게는 45%, 체지방량은 69% 감소하였고, 지방간도 보이지 않은 걸 볼 때 비만 치료제로서의 가능성도 엿볼 수 있다.

• ○ 논문성과
  • (1) Gastroenterology 147(4):860-9 (2014). (SCI, IF=16.716)
  • (2) Proteomics 13:1164-1179 (2013). (SCI, IF=3.807)
  • (3) International Journal of Molecular Sciences 13:17230-17243 (2012). (SCI, IF=2.862)
• ○ 특허성과
  • (1) 국내특허 등록 (10-1398074)
  • (2) 국외특허 출원 (미국:14/178090, 일본:2014-525926)