질환에 대한 유전적 감수성에 대한 관심이 눈부시게 발전하는 과학기술과 만나, 각 질병을 특정 변이를 이용하여 치료를 하는 데에서 더 나아가, 질병 자체의 진단과 예후까지도 병리학적 진단에 의존하지 않고 유전적 변이를 이용하여 좀더 세분함으로써 Precision medicine의 시대가 본격적으로 도래하였다. 본 호 커버스토리에서는 유전적 감수성에 대한 genome wide approach를 당뇨병과 골대사, 갑상선암에 대한 연구를 활발히 수행하고 있는 젊은 연구자 세 분의 시각을 통해 조망하고자 하였다.

제2형 당뇨병은 유전성(heritability)이 상대적으로 높은 만성 복합 질환으로 그 원인 유전자 변이를 규명하기 위한 많은 노력이 오래 전부터 시도되어 왔다. 2007년 전장 유전체 연관성 분석(Genome-wide association study, GWAS) 방법이 성공적으로 제2형 당뇨병 유전자 변이를 규명한 이래로 대상 수를 늘려서 통계적 검정력을 높이는 방향으로 연구가 진행되었다. 특히 유럽인 10만 명 이상을 대상으로 한 대규모 GWAS 메타분석 연구들이 발표되었고 아시아인 당뇨병 환자-대조군 5만명을 대상으로 한 연구를 통해서도 8개의 유전자 변이가 규명되기도 하였다.

GWAS를 통해 규명된 유전자 변이는 그 자체가 원인 유전자 변이라기 보다는 Linkage Disequilibrium 관계에 있는 마커 변이일 가능성이 높기 때문에 최근에는 기능적으로 중요한 “원인 유전자 변이”를 찾기 위한 노력들이 시도되고 있다. 이를 위한 방법으로 다인종 시료에서 당뇨병 연관성 결과를 비교 분석하는Trans-ancestry meta-analysis가 시도되었다. 이를 통해 당뇨병의 원인 유전자 변이의 위치를 보다 세밀히 밝혀 내는 과정들이 현재도 진행 중이다.

당뇨병의 원인 유전자 변이를 찾기 위한 또 다른 방법으로 엑손 영역의 유전자 서열을 모두 분석하는 whole exome sequencing 연구가 진행 중이다. 이를 통해 아미노산이 변화하는 기능적으로 중요한 유전자 변이를 규명하는 연구들이 진행되고 있고 그 분석 결과가 곧 발표될 예정이라고 한다.

이러한 유전체 연구를 통해 당뇨병 치료제 개발을 위한 분자 타깃을 설정하고자 하는 노력이 있었으며 그 결과로 췌장 베타세포의 아연 수송과 관련된 SLC30A8 유전자의 기능 저하가 당뇨병을 예방한다는 것이 밝혀졌다. 또한 유전자 변이 정보를 이용하여 당뇨병을 예측하고자 연구들도 진행되었다. 일반 인구에서는 기존에 알려진 임상 예측 지표인 가족력, 혈압, 공복혈당 등에 추가적인 이득이 명확하지 않았으나 임신성 당뇨병의 병력이 있었던 여성처럼 고위험군에서는 예측력이 높을 수 있다는 보고도 있었다.

당뇨병은 만성 복합질환 유전체 연구 중에서 가장 앞선 분야 중에 하나이며 임상적으로 의미 있는 결과들이 더욱더 많이 보고되기를 기대한다.

유전체 연구에 의해 새롭게 발굴된 골대사 관련 유전자들은, 골대사에 대한 이해를 획기적으로 증가시킬 수 있고, 나아가 새로운 골다공증 혹은 골대사질환의 치료 표적이 될 수 있다. 경화성 골표현형을 보이는 희귀유전질환 가족을 연구하여 발굴한 sclerostin 유전자가 anti-sclerostin antibody 로 개발되어 골다공증 치료에 사용되는 것이 좋은 예라 할 수 있다.

골대사 유전체 연구를 통해서, 위에서 언급한 골대사 관련 특정 유전자들을 발굴하는 것에서 더 나아가, 그 유전자에 존재하는 특정 유전변이들에 대한 연구를 수행할 수도 있다. 골대사 질병 감수성 (예. 골다공증 발생 확률, 희귀 골대사 질환 발병 유전요인 진단), 혹은 골대사 질환 치료 효과와(예. 비스포스포네이트 치료 효과) 이런 특정 유전변이들의 연관관계를 규명할 수 있다.

이렇게 규명된 유전변이들의 정보는 각 개인들에 대해 유전체 개인맞춤 진료에 활용될 수 있다. (예. 유전적 골다공증 고위험군 개인맞춤 진료) 현재까지 40개 이상의 GWAS 연구가 수행되었으며, 그 결과 60개 이상의 골다공증 관련 유전자가 발견되었으며, 20개 이상의 골다공증성 골절 관련 유전자가 발견되었다. 골대사 유전체 연구를 통해, 골다공증, 골절과 같은 다유전자 복합질병 (common complex disease)의 질병 감수성을 연구할 수도 있다. 이런 질병 감수성 연구에서 중요하게 고려할 점은, 영향력이 큰 유전변이는 매우 드문 경우가 대부분이고, 흔히 발견되는 유전변이들은 매우 영향력이 작다는 점이다.

최근 2015년8월 JBMR 에 발표된 골대사 관련 GWAS 연구에서는 기존 일반적인 GWAS 와 달리, protein phosphorylation 과 연관된 SNP만 선택하여 전장유전체 분석을 시행하였다. 이후 한국인 코호트를 포함한 다민족 코호트들에서 재현성을 검증하여, IDUA 와 WNT16 에서 골밀도와 연관된 phosphorylation-related non-synonymous SNP 들을 발굴하였다. 이와 같이 기존 일반적인 GWAS 와 차별적인 접근을 시도하거나, 발굴된 변이나 유전자들의 생물학적 기전을 입증하는 실험적 근거를 함께 연구하는 접근이 필요할 것으로 제안한다.

갑상선암은 전세계에서 가장 급격하게 증가하는 암종으로 국내 갑상선암 빈도는 세계 최고 수준이다. 그러나 높은 발병률에도 갑상선암의 예후는 매우 양호하여 갑상선암의 적절한 진단방법과 치료의 수준에 대하여 현재 많은 논의가 되고 있는 상황이다. 특히, 현재의 TNM 병기 체계는 생존율을 예측하는 데에는 우수하지만, 재발율을 예측하는 데에는 그 의미가 퇴색되어 그 이외의 예후 예측 인자를 발굴하고자 하는 움직임이 활발하다.

갑상선분화암의 Driver Mutation으로는 BRAF V600E, RAS, RET-PTC 등이 잘 알려져 있으며 실제로 진단에 이용되고 있다. 작년에 발표된 The Cancer Genome Atlas(TCGA)의 갑상선유두암의 Next Generation Sequencing 결과는 추가적으로 EIF1AX, PPM1D, CHEK2 유전자 등에서 변이를 확인하였고 3.5%를 제외하고 모든 Driver Mutation을 확인하였다고 보고하였다. 또한 Driver Mutation을 BRAFV600E-like mutation과 RAS-like mutation으로 구분하게 되었다. 이 결과는 현재 개발중인 다양한 mRNA, Protein, microRNA 마커 결과와 함께 갑상선암의 진단 및 치료에 개선을 가져올 것으로 기대된다.

갑상선분화암은 높은 유전성(heritability)을 보여, 갑상선암의 유전적 원인 규명을 위해서도 여러 유전체 연구가 수행된 바 있다. 특히 전장유전체연관성분석(Genome-wide Association Study, GWAS)으로 갑상선분화암 발생 관련 유전자가 2007년에 발표되면서 주목을 받게 되었고 이후 여러 GWAS가 서양인들을 대상으로 수행되었다. 그러나 현재까지 GWAS는 대상수가 적고 일부의 인종에 국한되었다. 또한 현재까지 밝혀진 공통변이(common variant)로는 유전성의 5% 미만을 설명할 수 있으며 인종간에도 관련유전자가 차이가 있는 것으로 확인되었다. 따라서 한국인에서도 갑상선분화암에 대한 GWAS가 수행되어야 하며 다른 인종간의 Meta-Analysis로 관련 유전자를 발굴하는 노력이 필요하다.

또한 최근 가족성 갑상선 비수질암 연구에서 HABP2 유전자 변이와 암발생과의 관련성을 Whole-exome Sequencing을 통하여 보고된 바 있다. 국내는 가족성 갑상선 비수질암의 빈도가 9.5% 정도로 4~5%의 외국보다 높다고 보고되어, 한국인 갑상선암 감수성 유전자를 밝히는 노력이 더욱 중요하다고 여겨지며 앞으로 국내에서 많은 연구들이 이루어질 것으로 기대한다.