당뇨병 예방 연구(Diabetes Prevention Program, DPP)와 그 후속 확대관찰 연구(Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS)를 통해 메트포르민이 당뇨병 발생 위험을 낮추는 것으로 확인되었다. 원래 DPP 연구는 내당능장애와 공복혈당장애를 동반한 과체중 또는 비만한 사람들을 대상으로 2.8년간 추적한 연구로, 공복혈당이 높은 군(110–125 vs. 95–109 mg/dL), 비만한 군(BMI ≥35 kg/m2 vs. 24~34.9 kg/m2), 그리고 임신성 당뇨병의 과거 병력이 있었던 군에서 메트포르민이 특히 예방 효과가 높은 것으로 나타났다. 본 연구에서는 DPP/DPPOS 연구의 15년 추적결과를 분석하여 메트포르민의 장기적인 당뇨병 예방 효과여부를 확인하고자 하였고, DPP 당시에는 환자등록기준 및 진단기준의 지표가 아니지만 현재는 그 중요성이 커진 당화혈색소를 이용하여 메트포르민의 효과가 큰 기준을 찾아보고자 하였다.

  DPP (1996-2001) 연구 기간동안 당뇨병 발생 고위험군을 눈가림과 무작위로 위약군(n = 1,082)과 메트포르민 850 mg 하루2회용법군(n = 1,073)으로 배정하였고, DPPOS(2002-현재)에서는 최초의 메트포르민군은 눈가림을 풀고 추적하였다. 당뇨병 발생 확인은 공복 또는 경구 당부하검사후 2시간 혈당 또는 당화혈색소를 기준으로 이루어졌고, 각 세부그룹에서 위약군에 비해 메트포르민군에서의 당뇨병 발생 감소의 비교는 위험비(hazard ratio, HR)와 HR의 단점을 보완하기 위해 비율 차이(rate differences, RDs)를 이용하여 분석하였다.

  무작위 배정 후 15년 동안 메트포르민은 위약과 비교하여 HR기준으로 당뇨병 발생 위험을 17% (혈당기준), 36% (당화혈색소기준) 각각 감소시켰다. 혈당으로 정의한 당뇨병 발생에 대한 메트포르민 효과는 임신성 당뇨병의 병력이 있었던 여성군에서 제일 높게 나타났다(이전의 임신성 당뇨병 병력이 있었던 여성군 (HR 0.59, RD -4.57 cases/100 person-years) vs. 임신성 당뇨병이 없었던 여성군(HR 0.94, RD -0.38 cases/100 person-years [interaction P = 0.03 for HR, P = 0.01 for RD]). 메트포르민은 높은 공복혈당군에서도 효과가 큰 것으로 나타났다. 무엇보다도, 당화혈색소 기준으로 당뇨병 발생위험도를 RD로 평가하였을 때, 높은 당화혈색소를 가진 군에서 메트포르민 효과가 큰 것으로 나타났다(기저 HbA1c 6.0-6.4% RD -3.88 cases/100 person-years vs. 기저 HbA1c <6.0% RD -1.03 cases/100 person-years).

  당뇨병 예방 목적으로 메트포르민을 사용하는 것은 이익과 위험을 잘 따져서 적용해야 하며, 미국당뇨병학회에서는 당뇨병전단계 환자에서 BMI ≥35 kg/m2, 60세 미만, 이전의 임신성 당뇨병 병력을 가진 여성, 생활습관중재에도 불구하고 당화혈색소가 상승하는 경우 메트포르민을 적용할 것을 권유하고 있다. 이번 연구결과를 통해 메트포르민은 15년 이상의 장기적인 관찰에서도 당뇨병 발생 감소를 증명해 보였고, 당화혈색소가 높거나 공복혈당이 높은 경우, 그리고 임신성 당뇨병 병력이 있는 여성들에서 효과적일 수 있음을 다시 확인시켜 주었다.

  베리아트릭수술(Bariatric surgery)은 체중감소 중재요법 중에 장기적으로 가장 효과적인 치료법이며, 비만과 관련된 대사질환을 개선시킨다. 베리아트릭 수술법 중에 루와이 위우회술과 위소매절제술의 주요 합병증의 하나로 식후 저혈당(Postprandial hypoglycemia, PPHG)이 꼽힌다. 이 합병증은 주로 수술 후 1-4년내에 나타나는데, 이로 인해 삶의 질이 떨어지게 된다. 입원을 요할 만큼의 심한 에피소드는 드물다고 보고하고 있지만(< 5%), 증상 설문조사에서는 PPHG 유병율이 20%가 넘을 수 있음을 보고한 바 있다. PPHG를 가지고 있는 환자에서 부적절한 인슐린 분비가 관찰되지만 이러한 문제가 발생하는 기전에 대해서는 잘 밝혀지지 않고 있다. 또한 베리아트릭 수술 후 발생한 PPHG와 관련한 연구들은 대부분 비만하지만 당뇨병이 없는 정상 혈당능을 가지고 있는 환자에서 이루어졌다. 제2형 당뇨병 환자에서는 베타세포의 기능부전과 인슐린 저항성으로 인해 수술 후 PPHG 발생에 대해서는 방어적인 측면이 있을 것이라고 제안되어 왔다. 저자들은 제2형 당뇨병 환자에서 루와이 위우회술 PPHG 발생여부와 그 기전에 대해 알아 보고자 하였다.

  루와이 위우회술을 시행받은 비만한 제2형 당뇨병 환자에서 술 전과 술 후 24개월 당부하검사를 시행한 35명의 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. PPHG의 정의는 혈당강하제 복용없이 혈장 포도당이 3.3 mmol/l이하로 내려간 경우로 정의하였다. 인슐린 감수성은 혈장 포도당, 인슐린과 C-펩티드 농도를 수학적 계산식을 이용하여 측정하였다.

  수술 후 PPHG는 35명 중에 11명에서 발생하였다. PPHG 발생군은 그렇지 않은 군에 비해 수술 전에 BMI가 낮았고, 혈당조절이 잘 되지 않았고 혈액 포도당 농도 최고치가 당부하후에 일찍 나타났다. 또한, PPHG군에서 당뇨병 유병기간이 짧았고 인슐린 감수성이 높았다(all p ≤ 0.05). 수술 후에 BMI, 공복혈당과 인슐린 농도는 양군 모두 유사하게 감소하였다; 당부하검사후 첫 1시간동안 인슐린 분비는 PPHG군에서 높게 나타났다(p = 0.04). 베타세포에서의 포도당 감수성 또한 PPHG군에서 높게 증가하였다(p = 0.002). GLP-1의 반응은 술 전에는 PPHG군에서 낮게 나타났으나, 술 후에는 훨씬 증가하였다. 당부하검사후 2시간째 술 후 혈장 글루카곤 농도는 PPHG군에서는 유의한 수준으로 낮게 나타났다.

  2형 당뇨병을 가진 비만환자에서 베리아트릭수술 후 PPHG는 당뇨병의 자연스러운 관해와 무관하게 발생하였다. 이러한 환자들의 특성을 보면, 수술 전에 당뇨병 유병기간이 짧고 인슐린 감수성이 높을수록, 수술 2년후에는 베타세포의 포도당 감수성이 높아질수록, 당부하검사시에 인슐린과 GLP-1분비가 조기에 많이 분비하는 환자일 경우 PPHG 발생위험이 증가하는 것으로 보고하였다. 이번 연구를 통해 베리아트릭수술 후 PPHG 발생기전을 밝히는데 도움을 줄 것으로 기대된다.